1852年，当太平天国大军围攻长沙，省城危急之际，左宗棠应湖南巡抚张亮基之聘出山，投入到了保卫大清江山的阵营。
1854年3月，左宗棠又应湖南巡抚骆秉章之邀，第二次入佐湖南巡抚幕府，长达6年之久。
1856年，左宗棠因接济曾国藩部军饷以夺取被太平军所占武昌之功，命以兵部郎中用。
1861年，太平军攻克杭州后，左宗棠由曾国藩疏荐任浙江巡抚，督办军务。
1862年，左宗棠组成中法混合军，称常捷军，并扩充中英混合军，先后攻陷金华、绍兴等地，升闽浙总督。
1864年3月，左宗棠攻陷杭州，控制浙江全境。
论功，封一等恪靖伯。
1875年，仅一年多时间，左宗棠就指挥西征军，攻克了被外寇侵占的南疆八城，收复了除伊犁以外的新疆领土。
1881年，左宗棠应诏至北京任军机大臣兼在总理衙门行走，管理兵部事务。
左宗棠共有四个儿子，名为孝威、孝宽、孝勋、孝同，长子为左孝威，生于1846年逝于1873年，是一位举人，以荫为主事，平新疆时去军中省亲，随父亲入住军帐，受寒致疾逝去；次子为左孝宽，生于1847年，是个郎中，死因不详；三子为左孝勋，生于1853年，是兵部主事，死因不详；四子为左孝同，生于1857年逝于1924年，是江苏提法使，死因不详。
左宗棠共有四个女儿，长女左孝瑜，字慎娟，适陶澍之子陶桄，著有《小石屋诗草》；次女左孝琪，字静斋，著有《猗兰室诗草》；三女左孝琳，字湘?，适湘潭黎福昌，著有《琼华阁诗草》；四女左孝?，字少华，适湘潭周翼标，著有《淡如斋遗诗》。
光绪十一年也就是1885年，李鸿章签定天津条约，左宗棠对李鸿章完全不能理解，对当时主和的李鸿章作出以下批评对中国而言，十个法国将军，也比不上一个李鸿章坏事，李鸿章误尽苍生，将落个千古骂名，李鸿章恼怒之余，决定拿左宗棠的下属开刀，指使亲信潘鼎新，刘铭传等陷害攻击恪靖定边军首领王德榜，台湾兵备道刘?，使他们失去兵权，左宗棠上书为属下鸣冤叫屈一个月后，7月27日清晨，左宗棠在福州北门黄华馆钦差行辕任上突发疾病离世，享年74岁。
左宗棠字季高，一字朴存，号湘上农人，署名今亮，谥文襄，湖南湘阴人，清朝大臣，著名湘军将领，一生亲历了湘军平定太平天国运动，洋务运动，率军平定陕甘回变和收复新疆等重要中国历史事件，左宗棠少时屡试不第，功名止于举人，转而留意农事，遍读群书，钻研舆地，兵法，后竟因此成为清朝后期著名大臣，后破格敕赐进士，官至东阁大学士，军机大臣，封二等恪靖侯。